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      致病(bing)基(ji)因(yin)无(wu)所遁(dun)形——新算法带你“导航”基因位置
      来源: | 作者:基因谷 | 发布时间: 2018-05-14 | 729 次浏览 | 分享到:

      我(wo)们大(da)多数人在(zai)没有谷歌(ge)地(di)图(tu)或类(lei)似(si)的(de)导(dao)航(hang)技(ji)术时(shi)会(hui)迷路。而(er)当(dang)这些(xie)地(di)图绘(hui)制(zhi)工具(ju)包含(han)关(guan)于交(jiao)通(tong)或(huo)天(tian)气的其他数(shu)据(ju)时,我(wo)们(men)可(ke)以(yi)更有效地(di)进(jin)行导(dao)航。对(dui)于那些(xie)研(yan)究(jiu)基因(yin)的(de)科学(xue)家,他(ta)们导航哺(bu)乳动物(wu)基(ji)因组以(yi)更好(hao)地(di)了(liao)解(jie)疾病(bing)的(de)遗(yi)传学(xue)因素,联系各(ge)种类型的(de)数据(ju)集,使得寻找


      我们(men)大多(duo)数(shu)人在没(mei)有(you)谷(gu)歌地(di)图(tu)或(huo)类(lei)似的导(dao)航技(ji)术时会迷(mi)路。而当这些(xie)地(di)图绘(hui)制工(gong)具(ju)包(bao)含(han)关(guan)于交(jiao)通(tong)或(huo)天气的其(qi)他(ta)数(shu)据(ju)时(shi),我们(men)可(ke)以(yi)更(geng)有效(xiao)地(di)进行导航(hang)。对于(yu)那些(xie)研究基因(yin)的(de)科学(xue)家(jia),他们“导航”哺乳(ru)动(dong)物基(ji)因组(zu)以(yi)更好地(di)了(liao)解疾病的(de)遗(yi)传学因(yin)素,联(lian)系各(ge)种(zhong)类(lei)型的数(shu)据集,使得(de)寻找基因(yin)序列更(geng)加简(jian)单。

      Salk生(sheng)物研究(jiu)所的(de)一个(ge)团(tuan)队(dui)开发了一种(zhong)计(ji)算算(suan)法,它(ta)集(ji)成了(liao)两种(zhong)不(bu)同(tong)的数据(ju)类(lei)型,使(shi)其(qi)确(que)定(ding)基(ji)因(yin)组(zu)中(zhong)的(de)关键区(qu)域比其(qi)他工(gong)具(ju)更(geng)精(jing)确(que)和(he)准(zhun)确(que)。该方法发表在2月13日的《PNAS》上,它(ta)可(ke)以帮助研(yan)究人(ren)员(yuan)进行(xing)更有针(zhen)对性(xing)的(de)广泛(fan)的搜索那(na)些致(zhi)病(bing)基因(yin)组序(xu)列,如引发癌症(zheng)或(huo)代谢(xie)性(xing)疾(ji)病的(de)基(ji)因。

      “大多数(shu)个体之(zhi)间(jian)的变异是(shi)在(zai)基因(yin)组的非(fei)编码(ma)区,”霍华德休(xiu)斯(si)医(yi)学研究(jiu)所、Salk基因(yin)组(zu)分析实(shi)验室主(zhu)任(ren)兼资(zi)深(shen)作(zuo)者Joseph Ecker说。“这(zhe)些区域不(bu)编码蛋白(bai)质,但它们(men)仍然(ran)含(han)有(you)导(dao)致疾(ji)病(bing)的(de)遗传(chuan)变(bian)异(yi)体,我们只是(shi)一直没有非常(chang)有效(xiao)的工(gong)具(ju)来(lai)定位(wei)这(zhe)些(xie)在(zai)各种(zhong)类(lei)型的(de)组(zu)织和细胞中(zhong)的(de)基(ji)因(yin)区(qu)域——直到现在。

      我们的DNA只有大约2%由基因组成,这(zhe)些(xie)基因编码(ma)着保(bao)持我们健康(kang)和(he)功(gong)能(neng)的(de)蛋白(bai)质。多年来,其他98%的DNA被(bei)认(ren)为(wei)是外来(lai)的“垃圾”。但是,随(sui)着越(yue)来(lai)越(yue)复杂的探(tan)测基(ji)因组工(gong)具的(de)开发,我们知道,大多数(shu)所(suo)谓(wei)的垃(la)圾(ji)具有重要(yao)的调(diao)节(jie)作(zuo)用(yong)。例如,称为“增强子”的DNA部(bu)分决定了(liao)基因(yin)信息(xi)在(zai)何(he)处和何(he)时(shi)被读(du)出(chu)。

      增强子的突变或破(po)坏(huai)与人(ren)类疾(ji)病(bing)的(de)关(guan)系越来越紧密(mi),但(dan)它却(que)难以(yi)在(zai)基因(yin)组内(nei)定(ding)位(wei)。关于它(ta)们的(de)线索可(ke)以(yi)在某(mou)些类型(xing)的(de)实验(yan)数据(ju)中发现(xian),例如在调(diao)节(jie)基(ji)因(yin)活(huo)性的(de)蛋(dan)白质(zhi)的(de)结(jie)合中,DNA缠绕蛋白质(称为组蛋白)的化学修饰,或存在于DNA中被(bei)称(cheng)为(wei)甲(jia)基的化(hua)合物(称为DNA甲(jia)基化(hua)的(de)表(biao)观(guan)遗传(chuan)因子(zi))。通常,用于发(fa)现增(zeng)强(qiang)子的计(ji)算方(fang)法依(yi)赖于(yu)组(zu)蛋(dan)白修(xiu)饰(shi)数(shu)据。但Ecker的新系统,称为REPTILE(用于“基于组(zu)织特(te)异(yi)性局部(bu)表(biao)观基因(yin)组标记(ji)的调节元(yuan)件预测”),联系(xi)组蛋白修饰和(he)甲基化数(shu)据以预(yu)测(ce)基因(yin)组(zu)的(de)哪些(xie)区域含有增强子。在实验中,REPTILE被证明(ming)在(zai)寻找(zhao)增强子方(fang)面(mian)比(bi)仅依(yi)赖(lai)于组(zu)蛋(dan)白(bai)修饰的算法更准(zhun)确(que)。

      “这种(zhong)方(fang)法(fa)的新(xin)颖之处在于它使用(yong)DNA甲基化(hua)来(lai)真(zhen)正缩小(xiao)由(you)组蛋(dan)白(bai)修(xiu)饰数(shu)据得到的候(hou)选基因(yin)范围(wei),” Salk研究生、论(lun)文的(de)第一(yi)作者Yakeng He说,“然后,我(wo)们能(neng)够(gou)在实验室中测试(shi)REPTILE的预测,并用(yong)实(shi)验数(shu)据验(yan)证(zheng)它们,这使我(wo)们(men)对(dui)算法(fa)找(zhao)到(dao)增强(qiang)子(zi)的能(neng)力有很(hen)高的(de)信心。”

      REPTILE算法一(yi)般有两个步(bu)骤:训练和预测。对于训练,Salk团队教会REPTILE通过(guo)将(jiang)已(yi)知(zhi)增(zeng)强子的位置(zhi)以及除(chu)DNA中(zhong)增强子(zi)之外的基(ji)因组区(qu)域(yu)加入(ru)算(suan)法(fa)中(zhong)来识(shi)别(bie)哺乳动物增(zeng)强(qiang)子。在预测步骤中,该算(suan)法(fa)在未知(zhi)增强子区(qu)域的(de)9个小鼠和5个(ge)人细胞(bao)系(xi)和组织(zhi)中运行,并(bing)且(qie)精确(que)定(ding)位(wei)潜(qian)在增(zeng)强子(zi)的位(wei)置(zhi)。最后,团(tuan)队(dui)利(li)用实验(yan)数据(ju)来测(ce)试由REPTILE在(zai)预(yu)测步骤(zhou)中(zhong)进(jin)行(xing)的(de)预(yu)测(ce)是否对(dui)应(ying)于(yu)真(zhen)实调(diao)节区域。因(yin)为(wei)增强(qiang)子增加靶基(ji)因(yin)的活(huo)性,研究(jiu)人员可以(yi)通(tong)过(guo)将DNA序列(lie)连(lian)接到报(bao)告基因(yin)并(bing)观(guan)察所假设的(de)靶(ba)基(ji)因(yin)是(shi)否(fou)升(sheng)高来测试DNA序列的活性。研(yan)究人员(yuan)通过(guo)分子工(gong)具设(she)计小(xiao)鼠(shu)胚胎(tai),以(yi)便(bian)增(zeng)强子激(ji)活并(bing)将(jiang)触(chu)发(fa)相(xiang)关报(bao)告基因(yin)的表达(da),而(er)这可(ke)以(yi)通(tong)过染色(se)监(jian)测。因此,如果REPTILE预测(ce)特(te)定的(de)增强(qiang)子(zi)与(yu)小鼠(shu)前脑发育(yu)相关,该(gai)团队能够在(zai)胚(pei)胎的(de)前脑区域中寻(xun)找(zhao)染色模(mo)式。如(ru)果他们看到(dao)了(liao),那么REPTILE的预(yu)测(ce)就(jiu)被认为是有效的。Salk团队还比较了REPTILE与(yu)四(si)种(zhong)常(chang)用增(zeng)强子(zi)寻(xun)找算法。总的来说,REPTILE胜过每一个,不(bu)论是(shi)更准确的(de)找(zhao)到(dao)增强(qiang)子区域(yu)或(huo)是(shi)更少(shao)的错(cuo)误(wu)(错误识别)。所以说REPTILE比现(xian)存(cun)的其(qi)他(ta)系(xi)统在(zai)寻找不(bu)同(tong)类型的(de)增强子上更(geng)成(cheng)功(gong)。

      “基因组(zu)中(zhong)的遗(yi)传变(bian)异数量(liang)巨大(da),”Ecker说,“因此,在寻(xun)找致病(bing)基(ji)因(yin)方(fang)面(mian),你会(hui)真(zhen)的很想聚(ju)焦(jiao)在(zai)可能的(de)基(ji)因区域,而(er)识(shi)别增强(qiang)子是(shi)这一(yi)过(guo)程中的(de)关键一(yi)步(bu)。”

      参考文献:Improved regulatory element prediction based on tissue-specific local epigenomic signatures.  PNAS,  www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1618353114 

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