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      致(zhi)病基因(yin)无所遁(dun)形(xing)——新算法带你“导航”基因位置
      来源:来宝网 | 作者:基因谷 | 发布时间: 2018-05-14 | 946 次浏览 | 分享到:

      我(wo)们大多数(shu)人在(zai)没有(you)谷歌(ge)地图或(huo)类(lei)似(si)的导航(hang)技(ji)术时会(hui)迷路(lu)。而(er)当(dang)这(zhe)些地(di)图(tu)绘(hui)制(zhi)工(gong)具包(bao)含(han)关(guan)于(yu)交(jiao)通(tong)或天气(qi)的其他(ta)数据(ju)时,我们可(ke)以(yi)更有效(xiao)地进(jin)行(xing)导航。对(dui)于那些(xie)研(yan)究(jiu)基(ji)因的(de)科(ke)学家,他(ta)们(men)导(dao)航哺乳动(dong)物(wu)基因组以(yi)更(geng)好地了(liao)解(jie)疾病(bing)的(de)遗传(chuan)学因(yin)素(su),联系各(ge)种(zhong)类(lei)型的数据(ju)集(ji),使得寻找


      我们(men)大多(duo)数人(ren)在没(mei)有谷(gu)歌(ge)地(di)图或类(lei)似的导(dao)航技(ji)术(shu)时(shi)会(hui)迷(mi)路。而当(dang)这些(xie)地图(tu)绘制(zhi)工具(ju)包含(han)关于交通(tong)或(huo)天(tian)气的其(qi)他数据时(shi),我们可以更(geng)有效(xiao)地进(jin)行导航(hang)。对于那(na)些研究(jiu)基因的(de)科学家(jia),他们“导航”哺乳动物(wu)基(ji)因(yin)组以(yi)更好(hao)地(di)了(liao)解(jie)疾病的(de)遗(yi)传学因(yin)素(su),联系各(ge)种(zhong)类(lei)型的(de)数(shu)据集,使得(de)寻(xun)找基因(yin)序列(lie)更(geng)加(jia)简(jian)单(dan)。

      Salk生(sheng)物研(yan)究所(suo)的一(yi)个(ge)团(tuan)队(dui)开发(fa)了一(yi)种(zhong)计算(suan)算法,它集成了两种(zhong)不(bu)同的(de)数(shu)据(ju)类型,使其确(que)定(ding)基因(yin)组(zu)中的关(guan)键(jian)区(qu)域比(bi)其(qi)他工(gong)具更精(jing)确和准确。该方法发表在2月13日的《PNAS》上,它(ta)可以帮助研究(jiu)人(ren)员(yuan)进(jin)行更(geng)有针对(dui)性(xing)的(de)广(guang)泛的搜索那些致病基因(yin)组(zu)序列(lie),如引(yin)发(fa)癌(ai)症或代(dai)谢(xie)性(xing)疾病的(de)基(ji)因。

      “大(da)多数(shu)个体(ti)之(zhi)间(jian)的(de)变(bian)异(yi)是(shi)在基(ji)因组(zu)的(de)非编码(ma)区(qu),”霍(huo)华(hua)德休(xiu)斯(si)医(yi)学(xue)研(yan)究(jiu)所(suo)、Salk基(ji)因组(zu)分(fen)析(xi)实验(yan)室主任(ren)兼资(zi)深(shen)作(zuo)者Joseph Ecker说。“这些(xie)区域不编码蛋白质(zhi),但(dan)它们(men)仍然(ran)含有导致疾病的(de)遗(yi)传(chuan)变(bian)异体(ti),我(wo)们(men)只是(shi)一直(zhi)没(mei)有(you)非常有(you)效的工(gong)具(ju)来定(ding)位这些在(zai)各(ge)种(zhong)类(lei)型(xing)的组织和细(xi)胞(bao)中(zhong)的(de)基因(yin)区(qu)域(yu)——直到现在。

      我们的DNA只有大约2%由基因组成,这(zhe)些基因(yin)编码着(zhuo)保持我们(men)健康(kang)和功(gong)能的(de)蛋(dan)白质。多年来,其他98%的DNA被(bei)认为是(shi)外来的“垃圾”。但是,随着越(yue)来越(yue)复杂的(de)探(tan)测基(ji)因组(zu)工(gong)具的(de)开(kai)发,我们知道,大(da)多(duo)数(shu)所谓(wei)的垃圾具(ju)有(you)重要(yao)的调(diao)节(jie)作用。例如,称为“增强子”的DNA部(bu)分决定(ding)了基(ji)因信息在何处和(he)何(he)时(shi)被(bei)读(du)出。

      增(zeng)强(qiang)子(zi)的(de)突变(bian)或破坏(huai)与人类(lei)疾病的关系(xi)越来越(yue)紧(jin)密(mi),但(dan)它却(que)难(nan)以(yi)在(zai)基因(yin)组(zu)内(nei)定位。关(guan)于(yu)它(ta)们的(de)线(xian)索可以在某些类(lei)型(xing)的(de)实(shi)验数据(ju)中发现,例(li)如在(zai)调节(jie)基(ji)因活性的(de)蛋(dan)白质(zhi)的(de)结(jie)合中(zhong),DNA缠绕蛋白质(称为组蛋白)的化学修饰,或存在于DNA中被称(cheng)为(wei)甲基(ji)的化合物(wu)(称为DNA甲(jia)基化的(de)表观遗(yi)传因子)。通常,用(yong)于(yu)发(fa)现增(zeng)强(qiang)子的计(ji)算(suan)方法(fa)依(yi)赖于组蛋(dan)白(bai)修饰(shi)数据(ju)。但Ecker的新系统,称为REPTILE(用于“基于组(zu)织特(te)异(yi)性(xing)局(ju)部表观基(ji)因(yin)组标(biao)记的调节(jie)元(yuan)件预(yu)测(ce)”),联(lian)系(xi)组(zu)蛋白修(xiu)饰和(he)甲基(ji)化(hua)数据以预测基因(yin)组的哪(na)些区(qu)域(yu)含(han)有增(zeng)强(qiang)子。在实验中,REPTILE被证(zheng)明在(zai)寻找增强子(zi)方(fang)面比仅(jin)依(yi)赖于(yu)组蛋白修(xiu)饰(shi)的算法更准确。

      “这种(zhong)方(fang)法(fa)的(de)新颖(ying)之(zhi)处(chu)在(zai)于(yu)它使(shi)用(yong)DNA甲(jia)基(ji)化(hua)来真正(zheng)缩小(xiao)由(you)组蛋(dan)白修(xiu)饰数据(ju)得到(dao)的(de)候选基(ji)因(yin)范(fan)围,” Salk研究生、论(lun)文(wen)的第(di)一作者Yakeng He说,“然后,我们能(neng)够(gou)在(zai)实验(yan)室(shi)中测试REPTILE的预测,并(bing)用(yong)实验(yan)数(shu)据验证它们(men),这使(shi)我们(men)对(dui)算(suan)法(fa)找到增强(qiang)子的(de)能力(li)有(you)很(hen)高(gao)的信心(xin)。”

      REPTILE算法(fa)一般有(you)两个步骤:训练和预测。对于训练,Salk团队教会REPTILE通过将已(yi)知增(zeng)强子(zi)的位(wei)置(zhi)以(yi)及(ji)除(chu)DNA中增(zeng)强(qiang)子之外(wai)的基因组区域加入算(suan)法中来(lai)识(shi)别(bie)哺(bu)乳(ru)动(dong)物(wu)增强(qiang)子(zi)。在预测步骤中,该算法在未(wei)知增(zeng)强(qiang)子(zi)区(qu)域的(de)9个小鼠和5个(ge)人(ren)细(xi)胞(bao)系(xi)和(he)组织中运行(xing),并(bing)且(qie)精确定(ding)位(wei)潜在增强(qiang)子(zi)的位置。最后,团队利(li)用(yong)实验(yan)数据(ju)来测试(shi)由REPTILE在预(yu)测(ce)步骤(zhou)中(zhong)进行的预(yu)测(ce)是否(fou)对应(ying)于(yu)真(zhen)实调(diao)节(jie)区域。因为增(zeng)强子增加靶(ba)基(ji)因(yin)的(de)活(huo)性,研究人员可以(yi)通过(guo)将(jiang)DNA序(xu)列连接到报(bao)告(gao)基(ji)因并(bing)观察所假设(she)的(de)靶基(ji)因是(shi)否升高来测试(shi)DNA序列的活性。研(yan)究人(ren)员通(tong)过分(fen)子(zi)工(gong)具设(she)计小(xiao)鼠(shu)胚胎(tai),以便增强(qiang)子(zi)激活并(bing)将触(chu)发相关(guan)报告(gao)基(ji)因的(de)表达(da),而这(zhe)可(ke)以通过染色(se)监测。因此,如果REPTILE预(yu)测特定(ding)的(de)增强子与(yu)小鼠(shu)前(qian)脑(nao)发(fa)育相(xiang)关(guan),该(gai)团(tuan)队(dui)能(neng)够在(zai)胚胎的(de)前(qian)脑区(qu)域(yu)中(zhong)寻找(zhao)染色模(mo)式。如(ru)果他(ta)们(men)看到(dao)了(liao),那么REPTILE的(de)预测(ce)就(jiu)被(bei)认为是有(you)效(xiao)的(de)。Salk团队还比较了REPTILE与(yu)四(si)种常用增强(qiang)子(zi)寻找(zhao)算(suan)法。总的来说,REPTILE胜过每一个,不(bu)论是更(geng)准确(que)的(de)找到(dao)增(zeng)强(qiang)子区(qu)域或(huo)是更(geng)少(shao)的(de)错误(错误识别)。所以说REPTILE比现存的(de)其他系(xi)统(tong)在(zai)寻(xun)找(zhao)不同类型的增强子(zi)上(shang)更成(cheng)功。

      “基因(yin)组(zu)中(zhong)的遗传变异(yi)数(shu)量(liang)巨大(da),”Ecker说,“因此,在(zai)寻找(zhao)致(zhi)病基因(yin)方(fang)面(mian),你会(hui)真(zhen)的(de)很想(xiang)聚(ju)焦在可能(neng)的(de)基因区域,而(er)识(shi)别增(zeng)强子是(shi)这一(yi)过程(cheng)中的关键一步(bu)。”

      参考文献:Improved regulatory element prediction based on tissue-specific local epigenomic signatures.  PNAS,  www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1618353114 

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